Une nouvelle approche apporte l'espoir de nouvelles options thérapeutiques pour supprimer la grippe saisonnière et la grippe aviaire. Sur la base d'une coquille vide et donc non infectieuse d'un virus phagique, des chercheurs de Berlin ont développé une capside de phage chimiquement modifiée qui étouffe les virus de la grippe.

Des sites de liaison parfaitement adaptés font que les virus de la grippe sont enveloppés par les capsides phagiques de telle sorte qu'il leur est pratiquement impossible d'infecter les cellules pulmonaires. Ce phénomène a été prouvé dans des essais précliniques utilisant du tissu pulmonaire humain. Des chercheurs du Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP), Freie Universität Berlin, Technische Universität Berlin (TU), Humboldt-Universität (HU), l'Institut Robert Koch (RKI) et la Charité-Universitätsmedizin Berlin rapportent que les résultats sont également utilisés pour l'enquête immédiate sur le coronavirus. Les résultats sont maintenant publiés dans Nature Nanotechnologie .

Les virus de la grippe sont encore très dangereux. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que la grippe est responsable de jusqu'à 650, 000 décès par an dans le monde. Les médicaments antiviraux actuels ne sont que partiellement efficaces car ils attaquent le virus de la grippe après l'infection des cellules pulmonaires. Il serait souhaitable - et beaucoup plus efficace - de prévenir l'infection en premier lieu.

C'est exactement ce que promet la nouvelle approche de Berlin. La capside phagique, développé par une équipe pluridisciplinaire de chercheurs, enveloppe si parfaitement les virus de la grippe qu'ils ne peuvent plus infecter les cellules. "Les essais précliniques montrent que nous sommes capables de rendre inoffensifs à la fois les virus de la grippe saisonnière et les virus de la grippe aviaire avec notre coquille de phage chimiquement modifiée, " a expliqué le professeur Dr. Christian Hackenberger, Chef du département de biologie chimique au Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) et professeur Leibniz Humboldt de biologie chimique à HU Berlin. "C'est un succès majeur qui offre des perspectives entièrement nouvelles pour le développement de médicaments antiviraux innovants."

Les liaisons multiples s'adaptent comme du Velcro

Le nouvel inhibiteur utilise des récepteurs trivalents à la surface du virus de la grippe, appelée protéine hémagglutinine, qui se fixent aux molécules de sucre (acides sialiques) sur les surfaces cellulaires du tissu pulmonaire. En cas d'infection, les virus s'accrochent à leur victime - dans ce cas, cellules pulmonaires, comme une fermeture auto-agrippante. Le principe de base est que ces interactions se produisent en raison de liaisons multiples, plutôt que des obligations simples.

C'est la structure de surface des virus de la grippe qui a incité les chercheurs à poser la question initiale suivante il y a plus de six ans :ne serait-il pas possible de développer un inhibiteur qui se lie aux récepteurs trivalents avec un ajustement parfait, simuler la surface des cellules du tissu pulmonaire ?

Ils ont découvert que cela est en effet possible avec l'aide d'un habitant intestinal inoffensif :le phage Q-bêta a les propriétés de surface idéales et est parfaitement adapté pour l'équiper de ligands - dans ce cas, molécules de sucre — comme « appât ». Une coquille de phage vide fait parfaitement le travail. "Notre molécule d'échafaudage multivalente n'est pas infectieuse, et comprend 180 protéines identiques exactement espacées comme les récepteurs trivalents de l'hémagglutinine à la surface du virus, " a expliqué le Dr Daniel Lauster, un ancien Ph.D. étudiant dans le Groupe de Biophysique Moléculaire (HU) et maintenant post-doctorant à la Freie Universität Berlin. "Il a donc les conditions de départ idéales pour tromper le virus de la grippe - ou, être plus précis, pour s'y attacher avec un ajustement spatial parfait. En d'autres termes, nous utilisons un virus phagique pour désactiver le virus de la grippe !"

Pour permettre à l'échafaudage Q-beta de remplir la fonction souhaitée, il doit d'abord être modifié chimiquement. Produit à partir de bactéries E. coli à TU Berlin, Le groupe de recherche du professeur Hackenberger au FMP et à l'HU Berlin utilise la chimie synthétique pour attacher des molécules de sucre aux positions définies de la coquille du virus.

Le virus est trompé et enveloppé

Plusieurs études utilisant des modèles animaux et des cultures cellulaires ont prouvé que la structure sphérique convenablement modifiée possède une force de liaison et un potentiel d'inhibition considérables. L'étude a également permis à l'Institut Robert Koch d'examiner le potentiel antiviral des capsides phagiques contre de nombreuses souches actuelles de virus de la grippe, et même contre les virus de la grippe aviaire. Son potentiel thérapeutique a même été prouvé sur du tissu pulmonaire humain, en tant que collègues chercheurs du département médical, Division d'Infectiologie et de Pneumologie, de la Charité ont pu montrer :Lorsque des tissus infectés par des virus grippaux ont été traités avec la capside du phage, les virus de la grippe n'étaient pratiquement plus capables de se reproduire.

Les résultats sont étayés par des preuves structurelles par les scientifiques de FU du Centre de recherche en microscopie électronique (FZEM) :la cryo-microscopie électronique à haute résolution et la cryo-microscopie électronique montrent directement et spatialement que l'inhibiteur encapsule complètement le virus. En outre, des modèles mathématiques et physiques ont été utilisés pour simuler l'interaction entre les virus de la grippe et la capside du phage sur l'ordinateur. "Nos calculs assistés par ordinateur montrent que l'inhibiteur de conception rationnelle s'attache effectivement à l'hémagglutinine, et enveloppe complètement le virus de la grippe, " a confirmé le Dr Susanne Liese de l'AG Netz de la Freie Universität Berlin. " Il était donc également possible de décrire et d'expliquer mathématiquement la force de liaison élevée. "

Le potentiel thérapeutique nécessite des recherches supplémentaires

Ces résultats doivent maintenant être suivis par des études plus précliniques. On ne sait pas encore, par exemple, si la capside du phage provoque une réponse immunitaire chez les mammifères. Idéalement, cette réponse pourrait même renforcer l'effet de l'inhibiteur. Cependant, il se pourrait également qu'une réponse immunitaire réduise l'efficacité des capsides phagiques en cas d'exposition à doses répétées, ou que les virus de la grippe développent des résistances. Et, bien sûr, il reste à prouver que l'inhibiteur est également efficace chez l'homme.

Néanmoins, l'alliance des chercheurs berlinois est certaine que l'approche a un grand potentiel. "Notre développement rationnel, tridimensionnel, inhibiteur multivalent indique une nouvelle direction dans le développement de liants de virus de la grippe structurellement adaptables. Il s'agit de la première réalisation de ce type dans le domaine de la recherche multivalence, " a souligné le professeur Hackenberger. Le chimiste estime que cette approche, qui est biodégradable, non toxique et non immunogène dans les études de culture cellulaire, peut en principe aussi s'appliquer à d'autres virus, et peut-être aussi aux bactéries. Il est évident que les auteurs considèrent l'application de leur approche au coronavirus actuel comme l'un de leurs nouveaux défis. L'idée est de développer un médicament qui empêche les coronavirus de se lier aux cellules hôtes situées dans la gorge et les voies respiratoires ultérieures, empêchant ainsi l'infection.