Une vaste expérience testant les effets immunitaires d'un large groupe de nanoparticules d'acides nucléiques conçues en laboratoire n'a pas trouvé une forte, réponse immunitaire uniforme, comme cela avait été prédit. Au lieu, les tests ont trouvé des réponses variables et spécifiques de différentes cellules immunitaires, selon la forme et la formulation de chaque particule, une découverte qui peut encourager une étude plus approfondie de l'utilisation thérapeutique des particules.

En outre, les chercheurs pensent qu'ils ont peut-être découvert un système « auxiliaire » pour gérer la réponse immunitaire – un « alphabet » moléculaire pour communiquer avec le système immunitaire humain.

Les résultats ont été récemment rapportés par Enping Hong, Ankit Shah, et Marina Dobrovolskaia du Laboratoire Frederick de recherche sur le cancer, Emil Khisamutdinov de Ball State University et Justin Halman et Kirill Afonin de l'Université de Caroline du Nord à Charlotte dans le journal Lettres nano .

L'idée existe depuis un certain temps selon laquelle des segments sélectionnés d'ARN ou d'ADN pourraient être utilisés à des fins thérapeutiques - des acides nucléiques thérapeutiques - pour affecter la fonction des gènes ou des cellules. Malheureusement, dans les essais cliniques, la plupart de ces molécules thérapeutiques proposées se sont avérées avoir un effet secondaire extrême - elles ont provoqué une forte, réaction souvent fatale des cellules immunitaires du corps humain.

Plus récemment, les nanotechnologues ont proposé de concevoir des nanoparticules auto-assemblantes avec les séquences d'ARN ou d'ADN potentiellement thérapeutiques, combiner les effets de plusieurs séquences en un médicament ciblé, donnant plusieurs effets dans une seule particule, façonné dans diverses formes de concepteur-carrés, Triangles, cubes, et d'autres structures. Ces particules thérapeutiques potentiellement puissantes ont mis du temps à être testées cependant, parce que les chercheurs ont émis l'hypothèse qu'ils étaient susceptibles d'avoir les mêmes effets « immunotoxiques » que les fragments d'acides nucléiques naturels.

Cependant, certains nanoscientifiques se sont demandé si les réactions immunitaires projetées seraient nécessairement le cas en raison de la complexité de la reconnaissance du système immunitaire et des propriétés uniques créées par l'assemblage de matériaux traditionnels en nanoparticules de formes et de structures diverses.

"Même si les nanoparticules d'acide nucléique sont composées de composants aux toxicités immunologiques connues, une fois que vous les avez combinés et reformulés, la nanoformulation devient une bête complètement différente, " dit Afonine, l'un des auteurs correspondants de l'article.

"Nos résultats ont montré que, alors que certaines des prédictions étaient correctes, beaucoup avaient complètement tort, " a noté Afonin. " Vous ne pouvez pas prédire l'immunotoxicité des nanoparticules d'acide nucléique uniquement en analysant les réponses aux ADN et ARN produits naturellement. Nous avons obtenu des résultats inattendus."

Pour tester l'immunotoxicité des particules et peut-être trouver des indices sur les mécanismes impliqués dans la réponse des cellules immunitaires, Afonin et ses collègues ont sélectionné une « bibliothèque » de 25 nanoparticules d'acides nucléiques d'ADN ou d'ARN différentes conçues par des chercheurs du domaine, soigneusement choisis pour « examiner tous les liens possibles » entre leurs propriétés moléculaires et les réactions immunitaires. La bibliothèque comprenait un échantillonnage représentatif de planaires (plats), particules globulaires et fibreuses (en forme de corde), avec différentes tailles et poids moléculaires, ainsi que différant dans une variété d'attributs chimiques critiques. Les particules ont été introduites dans des cellules immunitaires (cellules mononucléées du sang périphérique) à partir du sang de 60 donneurs humains uniques et surveillées pour la production de 29 cytokines différentes.

Les détails des résultats étaient révélateurs concernant l'immunotoxicité des particules parce que la réponse immunitaire variait. Mais les résultats ont également révélé des informations concernant le comportement spécifique de diverses cellules immunitaires.

Une découverte fondamentale était que les nanoparticules d'acide nucléique « nues » (non liées à d'autres molécules biologiques) ne provoquaient aucune réponse immunitaire, car, l'équipe a trouvé, contrairement aux fragments naturels d'ADN ou d'ARN, les particules construites ne pouvaient entrer dans aucune cellule immunitaire sans une sorte de molécules « porteuses » qui permettaient leur entrée. Effectivement, les nanoparticules d'acide nucléique simples sont « invisibles » pour le système immunitaire humain.

Une fois les particules appariées avec des molécules porteuses, cependant, ils ont pu entrer dans les cellules, et suscité des réponses claires, comme l'espéraient les chercheurs. "La question est quand on envoie cette particule à l'intérieur de la cellule humaine, qu'est-ce que la cellule, en particulier la cellule immunitaire, faire?" Afonin s'est demandé. "Est-ce qu'il voit une forme particulière comme une menace?"

Les résultats montrent que la taille des particules, forme, Structure 3D (cubes, par exemple, par rapport aux carrés plans), Composition d'ADN ou d'ARN, et la nature chimique de la façon dont les particules étaient assemblées ("connectivité") avaient toutes des effets distinctifs sur la réponse immunitaire et sur les cellules immunitaires qui répondaient.

Parmi les détails découverts figurait la découverte que les particules composées d'ADN avaient tendance à provoquer moins de réponse immunitaire que celles d'ARN. RNA rings (flat structures) and RNA fibers caused less immune response than RNA cubes (globular structures). In further detail, DNA cubes induced the cytokine production of type I interferons alpha and omega, but only RNA cubes could induce type I interferon-beta or type III interferon-lambda. The different cytokines produced indicated that the differences in particles had a selective effect on that type of immune cell affected.

While the findings are scientifically important, the researchers stress that the new information has implications for future practical applications.

"Our findings highlight the key parameters that inform the way nucleic acid nanoparticles interact with the immune system, " the paper states. "These new insights improve the current understanding nucleic acid nanoparticles immunostimulatory properties, and pave the way to development of a new auxiliary molecular language that can be expressed through the script of rationally designed nucleic acid nanoparticles."

"We have an alphabet to directly communicate with the immune system, " said Afonin. "Now we have to figure out the syntax of this new language; how to assemble these letters into the words, put sentences together, combine them into the paragraphs, and eventually, how to write a story. But right now we have an alphabet—it's just the beginning, but I think this is fundamental work."

Afonin points out that an "alphabet" that describes immune response to specific particle designs may naturally be useful for avoiding adverse reactions, but has more potential for situations where a response is actually desired (in the case of vaccines, for example) and has still more possibilities when treatment requires specific messaging to trigger a very specific immune response.

"If you need to deliver a drug, you may want the carrier to be non-immunogenic. We can tell you exactly which particle you can use for that, " he said. "But if you want to stimulate the immune response, for example to activate the immune system against cancer... then you can use certain particles which will activate the immune response but avoid inflammation. We can produce interferons, but not inflammatory cytokines, par exemple.

"This is like sharpshooting, " he explained. "You will be shooting for a particular cytokine, without touching others. This is like a letter or a word, like a text message that we send to the immune system. The immune system will read your message and text back with the interferon."