Inspiré par de minuscules particules qui transportent le cholestérol dans le corps, Les ingénieurs chimistes du MIT ont conçu des nanoparticules qui peuvent fournir des extraits de matériel génétique qui désactivent les gènes pathogènes.

Cette approche, connu sous le nom d'interférence ARN (ARNi), est très prometteur pour le traitement du cancer et d'autres maladies. Cependant, fournir suffisamment d'ARN pour traiter le tissu malade, tout en évitant les effets secondaires dans le reste du corps, s'est avéré difficile.

Les nouvelles particules du MIT, qui encapsulent de courts brins d'ARN dans une sphère de molécules grasses et de protéines, faire taire les gènes cibles dans le foie plus efficacement que tout autre système d'administration précédent, les chercheurs ont découvert dans une étude sur des souris.

"Ce qui nous enthousiasme, c'est qu'il suffit d'une très petite quantité d'ARN pour provoquer la suppression du gène dans tout le foie. L'effet est spécifique au foie - nous n'obtenons aucun effet dans d'autres tissus où vous ne le souhaitez pas, " dit Daniel Anderson, le professeur agrégé Samuel A. Goldblith de génie chimique et membre de l'Institut Koch du MIT pour la recherche intégrative sur le cancer.

Anderson est l'auteur principal d'un article décrivant les particules dans le Actes de l'Académie nationale des sciences la semaine du 10 février. Robert Langer, le professeur David H. Koch Institute au MIT, est aussi auteur.

L'équipe de recherche, qui comprenait des scientifiques d'Alnylam Pharmaceuticals, ont également découvert que les nanoparticules pouvaient puissamment faire taire les gènes chez les primates non humains. La technologie a été concédée sous licence à une entreprise pour le développement commercial.

Inspiration naturelle

L'interférence ARN est un phénomène naturel que les scientifiques tentent d'exploiter depuis sa découverte en 1998. Des extraits d'ARN connus sous le nom d'ARN interférent court (ARNsi) désactivent des gènes spécifiques à l'intérieur des cellules vivantes en détruisant les molécules d'ARN messager qui transmettent les instructions de l'ADN au reste de la cellule.

Les scientifiques espèrent que cette approche pourrait offrir de nouveaux traitements pour les maladies causées par des mutations uniques, comme la maladie de Huntington, ou le cancer, en bloquant les gènes mutés qui favorisent le comportement cancéreux. Cependant, le développement de thérapies ARNi s'est avéré difficile car il est difficile de délivrer de grandes quantités de siARN au bon endroit sans provoquer d'effets secondaires dans d'autres tissus ou organes.

Dans les études précédentes, Anderson et Langer ont montré qu'ils pouvaient bloquer plusieurs gènes avec de petites doses d'ARNsi en enveloppant l'ARN dans des molécules semblables à de la graisse appelées lipidoïdes. Dans leur dernier ouvrage, les chercheurs ont entrepris d'améliorer ces particules, les rendant plus efficaces, plus sélectif, et plus sûr, dit Yizhou Dong, un post-doctorant à l'Institut Koch et auteur principal de l'article.

"Nous voulions vraiment développer des matériaux à usage clinique dans le futur, " dit-il. " C'est notre objectif ultime pour le matériel à atteindre. "

L'inspiration de conception pour les nouvelles particules est venue du monde naturel, en particulier, petites particules appelées lipoprotéines, qui transportent le cholestérol et d'autres molécules grasses dans tout le corps.

Comme les nanoparticules de lipoprotéines, les nouvelles particules lipopeptidiques de l'équipe du MIT sont des sphères dont les membranes externes sont composées de longues chaînes avec une queue lipidique grasse qui fait face à la particule. Dans les nouvelles particules, le chef de la chaîne, qui fait face à l'extérieur, est un acide aminé (les éléments constitutifs des protéines). Des brins de siRNA sont transportés à l'intérieur de la sphère, entouré de plusieurs molécules lipopeptidiques. Des molécules de cholestérol incrustées dans la membrane et un revêtement extérieur du polymère PEG aident à stabiliser la structure.

Les chercheurs ont réglé les propriétés chimiques des particules, qui déterminent leur comportement, en faisant varier les acides aminés inclus dans les particules. Il y a 21 acides aminés trouvés dans les organismes multicellulaires; les chercheurs ont créé environ 60 particules lipopeptidiques, chacun contenant un acide aminé différent lié à l'un des trois groupes chimiques - un acrylate, un aldéhyde, ou un époxyde. Ces groupes contribuent également au comportement des particules.

David Putnam, professeur agrégé de génie biomédical à l'Université Cornell, dit qu'il est impressionné par l'approche de l'équipe pour imiter la façon dont le corps transporte les molécules grasses avec des particules de lipoprotéines.

"Ils ont détourné cette machinerie et fabriqué quelque chose qui ressemble aux structures des lipoprotéines et transportera l'ARNsi directement dans le foie. Ils s'appuient sur Mère Nature et le rendent aussi efficace que possible, " dit Putnam, qui ne faisait pas partie de l'équipe de recherche.

Grève ciblée

Les chercheurs ont ensuite testé la capacité des particules à désactiver le gène d'une protéine de coagulation du sang appelée facteur VII, qui est produite dans le foie par des cellules appelées hépatocytes. La mesure des niveaux de facteur VII dans la circulation sanguine révèle l'efficacité de l'extinction des siARN.

Dans cet écran initial, la particule la plus efficace contenait l'acide aminé lysine lié à un époxyde, les chercheurs ont donc créé 43 nanoparticules supplémentaires similaires à celle-ci, pour d'autres tests. Le meilleur de ces composés, connu sous le nom de cKK-E12, a obtenu un silençage génique cinq fois plus efficace que celui obtenu avec n'importe quel véhicule d'administration d'ARNsi précédent.

Dans une expérience séparée, les chercheurs ont délivré un siARN pour bloquer un gène suppresseur de tumeur qui est exprimé dans tous les tissus du corps. Ils ont découvert que l'administration d'ARNsi était très spécifique au foie, ce qui devrait minimiser le risque d'effets secondaires non ciblés.

"C'est important parce que nous ne voulons pas que le matériau fasse taire toutes les cibles dans le corps humain, " Dit Dong. " Si nous voulons traiter les patients atteints d'une maladie du foie, nous voulons seulement faire taire les cibles dans le foie, pas d'autres types de cellules."

Dans des tests sur des primates non humains, les chercheurs ont découvert que les particules pouvaient effectivement faire taire un gène appelé TTR (transthyrétine), qui a été impliqué dans des maladies telles que l'amylose systémique sénile, polyneuropathie amyloïde familiale, et la cardiomyopathie amyloïde familiale.

L'équipe du MIT essaie maintenant d'en savoir plus sur le comportement des particules et sur ce qui leur arrive une fois injectées, dans l'espoir d'améliorer encore les performances des particules. Ils travaillent également sur des nanoparticules qui ciblent d'autres organes que le foie, ce qui est plus difficile car le foie est une destination naturelle pour les matières étrangères filtrées du sang.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.