(PhysOrg.com) -- Un élément clé de la biotechnologie et de la nanotechnologie est – sans surprise peut-être – la modélisation informatique. Souvent, in silico la conception et la simulation des nanostructures précèdent l'expérimentation réelle. De plus, la capacité d'utiliser la modélisation pour prédire la structure biomoléculaire jette les bases de la conception ultérieure de biomolécules. Historiquement, le problème est que la plupart des logiciels de modélisation présentent un compromis entre un usage général (en étant capable de modéliser des systèmes à haute résolution/atomique) mais une portée limitée (c'est-à-dire, n'explore qu'une petite fraction de l'espace conformationnel autour de la structure initiale). Récemment, cependant, Les scientifiques de l'Université de Stanford ont développé un algorithme - mis en œuvre dans un programme de modélisation connu sous le nom de MOSAICS (Methodologies for Optimization and SAmpling In Computational Studies) - qui réalise une modélisation à l'échelle nanométrique à la résolution requise sans être limité par le dilemme portée/taille. En outre, les chercheurs ont réussi à modéliser – et à comparer la nouvelle technique de modélisation informatique avec – des nanostructures à base d'ARN.

L'équipe de recherche – Adelene Y. L. Sim au Département de Physique Appliquée, et le professeur Michael Levitt et le Dr Peter Minary du département de biologie structurale – ont fait face à une série de défis dans la conception de leur algorithme unique. Parler avec PhysOrg , Minary et Sim décrivent ces défis. « La réduction de la dimensionnalité peut éliminer les chemins physiquement pertinents reliant les bassins conformationnels et donc introduire des barrières énergétiques artificielles qui ne présentent pas d'obstacles dans l'espace cartésien, » Minary raconte PhysOrg . "Dans le cas présent, le principal défi était de développer un algorithme prenant en charge les degrés de liberté représentant des réarrangements collectifs arbitraires à une résolution de tous les atomes.

Malheureusement, Notes mineures, en utilisant ces degrés de liberté, ou DOF, pourrait rompre la connectivité de la chaîne - et l'espace conformationnel correspondant est susceptible d'être associé à une topologie de surface énergétique extrêmement rugueuse. « Pour surmonter ces limites, " il ajoute, « les réarrangements moins collectifs ne doivent être utilisés que dans la mesure nécessaire afin que les réarrangements le long des DOF ​​les plus collectifs soient facilités de manière optimale sans augmenter de manière significative le volume de l'espace conformationnel échantillonné. » En bref, leur défi majeur était de mettre en œuvre un algorithme universel capable d'explorer l'espace conformationnel tout en permettant de nombreux ensembles de DDL arbitraires et/ou définis par l'utilisateur, dits naturels.

L'équipe a abordé ces questions, Minary dit, en s'appuyant sur l'environnement de calcul de haut niveau préexistant du progiciel MOSAICS qui a permis l'utilisation de DDL arbitraires à rupture de chaîne. « Pour améliorer encore ce concept, " il ajoute, « Il a fallu inventer une nouvelle interface très flexible qui invite les utilisateurs à définir leurs propres DOF ​​spécifiques au système. En outre, l'interface devait également prendre en charge la superposition pondérée de DDL arbitraires. Enfin, un algorithme universel qui réalise l'interaction de divers ensembles de DOF devait être mis en œuvre. Ce faisant, les chemins conformationnels le long des réarrangements moléculaires les plus collectifs sont augmentés par l'incorporation d'une flexibilité moléculaire progressivement plus détaillée sans altérer de manière significative le problème de dimensionnalité, qui est mieux quantifié par le volume conformationnel à échantillonner plutôt que par le nombre réel de DOF.

D'autres innovations sont également en préparation. "Dans le présent article, nous avons montré que notre algorithme satisfait certaines conditions nécessaires d'espace de phase, ou solde détaillé, préserver l'échantillonnage non satisfait par aucun des algorithmes disponibles utilisés pour modéliser les systèmes d'ARN, » Notes minaires. "Des efforts supplémentaires sont investis pour satisfaire pleinement la réversibilité microscopique." De plus, l'efficacité de calcul peut être améliorée en utilisant des informations sur la nature collective des DOF ​​lors de la mise à jour des interactions atomiques, ou en définissant des formes fonctionnelles énergétiques en termes de coordonnées analytiques de faible dimension. Minary souligne que l'efficacité de l'échantillonnage pourrait également être améliorée si l'approche actuelle est combinée à des algorithmes d'échantillonnage avancés basés sur l'échantillonnage multicanonique disponible dans MOSAICS.

En outre, il continue, le mouvement de l'eau explicite pourrait être incorporé dans les mouvements hiérarchiques afin que les effets de la solvatation puissent être évalués avec plus de précision - et tester la méthode avec diverses représentations de solvants implicites peut également être instructif. "Finalement, " il dit, « nous prévoyons d'introduire une interface plus conviviale - peut-être graphique - qui comblerait le fossé entre les développeurs d'algorithmes et les biologistes informatiques, physiciens et chimistes qui ont une grande perspicacité et des intuitions sur les DOF ​​naturels de divers assemblages et complexes moléculaires. Tout à fait, tous les efforts ci-dessus, ce qui augmenterait la rigueur mathématique, vitesse de calcul, détails du solvant et accessibilité aux utilisateurs, pourrait encore étendre les limites des applications au-delà des systèmes actuels envisagés.

En attendant, tout en développant tous les algorithmes nécessaires discutés ci-dessus, l'équipe prévoit de continuer à étendre la gamme d'applications cibles. « En plus de modéliser la structure de la chromatine, » Minary illustre, "nous aimerions revisiter les questions de la nanotechnologie de l'ADN." Par ailleurs, l'utilisation d'une méthode de raffinement autre que Cryo-EM (Cryo-Electron Microscopy, une forme de microscopie électronique à transmission où les échantillons sont étudiés à des températures cryogéniques, et que l'équipe poursuit déjà) est également prévue.

« Nous avons l'intention d'étendre nos travaux pour explorer de manière approfondie la flexibilité des jonctions d'ARN, " ajoute Sim, "et étudient également actuellement l'utilisation de notre technique dans la prédiction de la structure de l'ARN de grands systèmes d'ARN." Au niveau des candidatures, Sim continue, « en médecine, il est essentiel de comprendre la flexibilité, stabilité, forme et distorsions possibles des nanostructures pour mieux évaluer la qualité des nanostructures. Ces propriétés pourraient jouer un rôle crucial en dictant l'internalisation cellulaire et/ou la toxicité des nanostructures.

Sim souligne qu'avec leur outil de modélisation efficace, bien que toujours dépendante de la qualité du champ de force utilisé, l'équipe est maintenant plus capable d'étudier ces propriétés in silico . "En outre, " remarque Sim, "nous étudions l'optimisation dans l'espace de séquence et de structure simultanément en ayant la séquence comme degré de liberté supplémentaire." Une application possible est la conception de séquences de silençage d'ARN, ou siARN.

En regardant plus loin, Minary raconte PhysOrg , il existe d'autres technologies et applications qui pourraient bénéficier de leurs découvertes. « Étant donné que l'échantillonnage et l'exploration appropriés de l'espace conformationnel sont un outil de base utilisé dans diverses technologies et applications, la méthode pourrait être utilisée dans la conception, la modélisation d'homologie et diverses nouvelles applications telles que la modélisation des réarrangements collectifs dans les protéines transmembranaires, concevoir de nouvelles nanostructures d'acides nucléiques, modélisation de grands assemblages protéines-acides nucléiques, tel le ribosome, et le in silico étude du remodelage de la chromatine. En outre, " il ajoute, « nous aimerions aider au raffinement et à l'interprétation des techniques expérimentales. » Spécifiquement, s'appuyant sur les efforts antérieurs pour affiner les données Cryo-EM, ils aimeraient développer des outils pour analyser la RMN, FRETTE, SAXS, Radiographie, et des expériences d'empreintes afin de générer des ensembles conformationnels qui satisfont aux contraintes expérimentales.

Finalement, Minary souligne que l'algorithme qu'ils ont développé est de nature très générale et pourrait également être utilisé dans d'autres disciplines qui impliquent des espaces d'état avec un grand nombre de variables qui changent de manière corrélée. "En particulier, " conclut-il, « l'idée de base pourrait être utilisée mais pas limitée à échantillonner l'espace des réseaux possibles, comme dans les applications de biologie des systèmes, ou variables boursières.

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