Les protéines de transport dans les cellules de notre corps nous protègent de toxines particulières. Des chercheurs de l'ETH Zurich et de l'Université de Bâle ont maintenant déterminé la structure tridimensionnelle à haute résolution d'une protéine de transport humaine majeure. À long terme, cela pourrait aider à développer de nouveaux médicaments.

Presque tous les êtres vivants ont développé des mécanismes pour éliminer les toxines qui ont pénétré dans leurs cellules :des pompes moléculaires situées dans la membrane cellulaire reconnaissent les substances nocives à l'intérieur des cellules et les transportent à l'extérieur. Des chercheurs de l'ETH Zurich et du Biozentrum de l'Université de Bâle ont maintenant défini la structure tridimensionnelle d'une telle protéine de transport chez l'homme (la protéine ABCG2) au niveau atomique. C'est la première fois qu'une telle structure est définie pour un transporteur multi-médicaments humain. Les scientifiques ont publié leurs travaux dans le dernier numéro de la revue scientifique La nature .

« La protéine ABCG2 reconnaît et transporte au moins 200 substances connues, " explique Kaspar Locher, Professeur de biologie moléculaire des membranes à l'ETH Zurich et responsable de l'étude. Ces substances comprennent des alcaloïdes – des substances végétales que nous ingérons avec notre alimentation – mais aussi des substances produites par le corps lui-même, tels que l'acide urique ou la bilirubine (un métabolite de l'hémoglobine).

La protéine est active dans la paroi intestinale, par exemple, où il empêche les substances nocives de pénétrer dans le sang; on le trouve également dans les cellules de la barrière hémato-encéphalique, où il éloigne les toxines du cerveau. Des protéines telles que ABCG2 jouent également un rôle important dans les glandes mammaires et dans le placenta, où ils garantissent que les toxines ne pénètrent pas dans le lait maternel ou la circulation sanguine d'un enfant à naître.

Épée à double tranchant

Le rôle des transporteurs de médicaments multiples a un inconvénient, cependant :les protéines pompent également certains médicaments hors des cellules, les empêchant d'agir dans ces cellules. « Cela signifie que lors du développement de médicaments, il est toujours important de rechercher si elles sont reconnues par des protéines de transport telles que ABCG2, " dit Locher. Les médicaments administrés par voie orale doivent pénétrer la paroi intestinale, et ceux destinés au cerveau doivent franchir la barrière hémato-encéphalique – ce qu'ils ne peuvent faire que si ABCG2 ne les reconnaît pas.

C'est bien connu, cependant, que ABCG2 reconnaît certains médicaments anticancéreux (chimiothérapeutiques). Ceci est particulièrement grave car certaines cellules tumorales sont capables d'augmenter le nombre de protéines ABCG2 dans leurs membranes cellulaires. Ces cellules pompent efficacement la substance chimiothérapeutique vers l'extérieur, ce qui signifie qu'elles sont résistantes au médicament.

Développer des médicaments avec des ordinateurs

Maintenant que les scientifiques connaissent la structure de ABCG2, à l'avenir, ils pourront peut-être simuler sur ordinateur si de nouveaux médicaments seront reconnus par la protéine de transport. Les chercheurs pourraient également utiliser la modélisation informatique pour développer de meilleurs anticorps pour le diagnostic des cellules cancéreuses résistantes aux médicaments, ou des médicaments qui inhibent la protéine de transport. De telles substances pourraient aider à surmonter les résistances à certaines chimiothérapies. « Les apports de nos recherches à la médecine, en particulier la médecine du cancer, devrait vraiment être vu à plus long terme. Nous construisons principalement les fondations, ", souligne Locher.

ABCG2 est une molécule très mobile, ce qui a rendu difficile la détermination de sa structure atomique. En utilisant des anticorps stabilisants, cependant, les scientifiques ont réussi à immobiliser la protéine. La structure tridimensionnelle a été déterminée par cryomicroscopie électronique par les chercheurs de l'ETH en collaboration avec Henning Stahlberg, professeur au Biozentrum de l'Université de Bâle, et son groupe. « Nous avons récemment travaillé intensivement sur l'optimisation de la capacité de résolution de nos microscopes électroniques, et en les automatisant sensiblement en même temps. Cela a maintenant abouti à un pipeline de détermination de structure incroyablement rapide, " dit Stahlberg.

La microscopie cryoélectronique est une technologie relativement nouvelle pour déterminer les structures moléculaires atomiques. « Cette technologie a déclenché une révolution dans la biologie structurale, " dit Locher. Compte tenu de son importance, L'ETH Zurich continuera à investir dans la méthode et achètera un deuxième microscope cryoélectronique haut de gamme pour le centre de microscopie ScopeM. Il sera accessible à tous les chercheurs en sciences de la vie pour étudier des molécules et des structures avec une résolution atomique.