Image d'en-tête. Macrophages distrayants. Crédit :Daria Sokol/MIPT
Des chercheurs de l'Institut de physique et de technologie de Moscou et leurs collègues de l'Institut de chimie bioorganique Shemyakin-Ovchinnikov et de l'Institut de physique générale Prokhorov de l'Académie des sciences de Russie ont mis au point une technologie révolutionnaire pour résoudre un problème clé qui a empêché l'introduction de nouveaux médicaments dans pratique clinique depuis des décennies. La nouvelle solution prolonge la circulation sanguine pour pratiquement tous les nanomédicaments, augmentant son efficacité thérapeutique. L'étude des chercheurs russes a été publiée dans Nature Génie Biomédical et présenté dans la section Nouvelles et opinions du journal.
Le développement de la chimie médicale depuis la fin du XIXe siècle a conduit au passage de la médecine traditionnelle à des médicaments aux formules chimiques strictement définies. Malgré ses 150 ans, ce paradigme sous-tend encore la majorité absolue des médicaments modernes. Leurs molécules actives ont tendance à remplir une fonction simple :activer ou désactiver un certain récepteur.
Cependant, depuis les années 1970, de nombreux laboratoires ont recherché des médicaments de nouvelle génération qui mettraient en œuvre plusieurs actions complexes simultanément, par exemple, identifier les cellules cancéreuses via une gamme d'indices biochimiques, signaler l'emplacement de la tumeur au médecin, et par la suite en détruisant toutes les cellules malignes via des toxines et un chauffage.
Puisqu'une molécule ne peut pas remplir toutes ces fonctions, une structure supramoléculaire plus grande, ou une nanoparticule, est requis. Cependant, malgré l'énorme variété de nanomatériaux développés à ce jour, seuls les plus simples avec des fonctions très spécifiques ont fait leur apparition dans la pratique clinique. Le principal problème de l'utilisation des nanoparticules thérapeutiques est lié à l'efficacité étonnante du système immunitaire. Au fil des millénaires, l'évolution a perfectionné la capacité du corps humain à éliminer les entités étrangères de taille nanométrique, des virus aux particules de fumée.
Lorsqu'il est administré à des doses raisonnables, la plupart des nanoparticules artificielles sont éliminées de la circulation sanguine par le système immunitaire en quelques minutes, voire quelques secondes. Cela signifie que peu importe à quel point les médicaments sont sophistiqués, la majorité de la dose n'aura même pas la chance d'entrer en contact avec la cible, mais affectera les tissus sains, généralement de manière toxique.
Dans leur récent article, une équipe de chercheurs russes dirigée par Maxim Nikitin, qui dirige le laboratoire de nanobiotechnologie du MIPT, a proposé une technologie universelle révolutionnaire qui prolonge considérablement la circulation sanguine et améliore l'efficacité thérapeutique de divers nanoagents sans nécessiter leur modification.
La technologie exploite le fait que le système immunitaire élimine continuellement l'ancien, globules rouges "expirés" - environ 1 % par jour chez l'homme - provenant de la circulation sanguine. "Nous avons émis l'hypothèse que si nous intensifions légèrement ce processus naturel, nous pourrions tromper le système immunitaire. Alors qu'il est occupé à éliminer les globules rouges, moins d'attention est accordée à la clairance des nanoparticules thérapeutiques. Surtout, nous voulions distraire le système immunitaire de la manière la plus douce, idéalement via les mécanismes innés du corps plutôt que par des substances artificielles, ", a déclaré Maxim Nikitine.
L'équipe a trouvé une solution élégante, qui impliquait d'injecter à des souris des anticorps spécifiques des globules rouges. Ces molécules forment la base du système immunitaire des mammifères. Ils reconnaissent les entités qui doivent être retirées du corps, dans ce cas, les globules rouges. L'hypothèse s'est avérée juste, et une petite dose d'anticorps – 1,25 milligramme par kilogramme de poids corporel – s'est avérée très efficace, étendre la circulation sanguine des nanoparticules des dizaines de fois. Le compromis était très modéré, les souris ne présentant qu'une baisse de 5 % des taux de globules rouges, qui est la moitié de ce qui est considéré comme une anémie.
Les chercheurs ont découvert que leur approche, appelé le cytoblocage du système phagocytaire mononucléaire, était universellement applicable à toutes les nanoparticules. Il a prolongé les temps de circulation pour de minuscules points quantiques mesurant seulement 8 nanomètres, particules de 100 nanomètres à moyenne échelle, et de grands microns, ainsi que les nanoagents les plus avancés approuvés pour une utilisation sur l'homme, liposomes "furtifs" recouverts de polymère déguisés sous un revêtement de polyéthylène glycol hautement inerte pour se cacher du système immunitaire. À la fois, le cytoblocage n'altère pas la capacité de l'organisme à repousser les bactéries (microparticules naturelles) dans la circulation sanguine, à la fois à petites doses et en cas de sepsis.
Comparaison entre l'administration de nanoparticules magnétiques à la tumeur du mélanome chez la souris avec l'utilisation de la technologie de cytoblocage (à droite) et sans elle (au centre) ; un cas non traité est montré pour référence sur la gauche. La tumeur est entourée d'une ligne pointillée rouge, et l'ombrage plus foncé indique une plus grande concentration de nanoparticules thérapeutiques dans la tumeur Crédit :Maxim Nikitin et al./Nature Biomedical Engineering
Il existe un large éventail d'applications de nanoparticules rendues possibles par la nouvelle technologie. Dans une série d'expériences sur des souris, les chercheurs ont réalisé une amélioration spectaculaire de la soi-disant livraison active de nanoagents aux cellules.
Il s'agit de nanoparticules équipées d'une molécule spéciale pour reconnaître les cellules cibles. Un exemple serait d'utiliser l'anticorps contre le récepteur CD4 qui identifie les cellules T. L'administration de médicaments à ces cellules serait utile pour le traitement de maladies auto-immunes et autres. L'induction d'un cytoblocage chez la souris a entraîné une augmentation du temps de circulation des nanoparticules de trois à cinq minutes habituelles à plus d'une heure. Sans le cytoblocage, le dégagement était trop rapide, et aucune liaison de la cellule cible n'a pu être obtenue, mais après cytoblocage, les agents ont montré une efficacité de ciblage exceptionnellement élevée, comparable à celle obtenue in vitro. L'expérience met en évidence l'énorme potentiel de la nouvelle technologie, non seulement pour améliorer les performances des agents nanométriques, mais pour permettre ceux qui étaient auparavant complètement inefficaces in vivo.
L'équipe a ensuite démontré l'applicabilité de leur technologie au traitement du cancer, avec le cytoblocage permettant une livraison magnétiquement guidée jusqu'à 23 fois plus efficace de nanoparticules à la tumeur. Cette technique de livraison utilise un champ magnétique pour guider, concentrer et retenir les agents magnétiques dans une tumeur pour réduire la toxicité systémique. Une telle livraison est disponible pour les nanoparticules mais pas pour les molécules. L'étude rapporte une thérapie efficace du mélanome à l'aide de liposomes chargés de magnétite et du médicament chimiothérapeutique doxorubicine, qui étaient complètement inefficaces sans l'utilisation d'anticorps dirigés contre les globules rouges. Une délivrance magnétique améliorée a été démontrée pour cinq types de tumeurs de nature différente, y compris le mélanome et le cancer du sein.
« Nous avons observé une amélioration de l'administration des nanoagents avec chaque type de cancer pour lequel nous avons mené des expériences. Il est particulièrement important que la méthode fonctionne sur des cellules tumorales humaines introduites dans des souris, " a déclaré le co-auteur de l'étude Ivan Zelepukin, chercheur junior au RAS Institute of Bioorganic Chemistry et au MIPT.
Notamment, la nouvelle technologie a permis une amélioration thérapeutique pour un agent liposomal disponible dans le commerce et approuvé pour une utilisation chez l'homme. Cela signifie que le cytoblocage ouvre de nouvelles opportunités thérapeutiques tout en améliorant les traitements existants.
Les auteurs de l'article mentionnent que l'amélioration des performances des nanoparticules est étroitement corrélée à la prolongation du temps de circulation sanguine. Cette corrélation pourrait être établie à l'aide d'une méthode hautement sensible de quantification des particules magnétiques développée par l'équipe. Il permet de détecter la cinétique d'élimination des particules de la circulation sanguine de manière non invasive, c'est-à-dire sans prise de sang.
"Cette méthode a fait plus que nous permettre de faire des mesures en temps réel de la teneur en particules dans la circulation sanguine. Elle a permis l'ensemble de l'étude, car il n'aurait pas été possible de mesurer un nombre aussi énorme de profils cinétiques de nanoparticules en utilisant une autre méthode existante dans un délai raisonnable, " a déclaré Petr Nikitine, co-auteur de l'étude et directeur du laboratoire de biophotonique de l'Institut de physique générale de RAS.
La technologie nouvellement développée est particulièrement prometteuse en termes de traduction pour une utilisation clinique, parce que les anticorps anti-D, qui se lient aux globules rouges RhD-positif, ont longtemps été approuvés pour le traitement de la thrombocytopénie immunitaire et la prévention de la maladie rhésus. Par conséquent, l'évaluation de la nouvelle technologie chez l'homme peut commencer dans un avenir proche en utilisant les médicaments déjà approuvés.
« Il ne fait aucun doute que l'action combinée des nanomédicaments avec les anticorps anti-D existants ou anti-RBC améliorés de la prochaine génération devrait être examinée dans des tests cliniques rigoureux. Cependant, nous sommes très optimistes quant à cette technologie et ses applications aux maladies graves qui nécessitent une administration ciblée de médicaments, y compris le cancer, " Maxim Nikitin a ajouté. " Maintenant que cette étude complexe de sept ans a été publiée, nous nous efforcerons de le traduire en pratique clinique. Pour cette raison, nous recherchons des collaborateurs et des collègues actifs intéressés à rejoindre l'équipe."
La technologie de cytoblocage étant universelle en termes de nanoagents compatibles et ne nécessitant pas leur modification, il a le potentiel de devenir substantiellement plus productif que la PEGylation, qui a été développé dans les années 70 et a depuis donné naissance à une industrie de plusieurs milliards de médicaments à « circulation prolongée », avec des dizaines de médicaments approuvés cliniquement.
Les auteurs pensent que la technologie proposée peut ouvrir des portes pour l'utilisation in vivo des nanoagents les plus avancés en mettant l'accent sur la fonctionnalité plutôt que sur les caractéristiques furtives. De nouveaux nanomatériaux biomédicaux fabriqués selon les idées les plus progressistes de la science des matériaux peuvent être instantanément introduits dans la recherche en sciences de la vie in vivo, puis rapidement perfectionnés pour une utilisation clinique.
