En utilisant une technique connue sous le nom d'« origami d'acide nucléique, "Les ingénieurs chimistes ont construit de minuscules particules faites d'ADN et d'ARN qui peuvent délivrer des extraits d'ARN directement aux tumeurs, désactiver les gènes exprimés dans les cellules cancéreuses.

Pour réaliser ce type d'arrêt des gènes, connu sous le nom d'interférence ARN, de nombreux chercheurs ont essayé - avec un certain succès - de fournir de l'ARN avec des particules constituées de polymères ou de lipides. Cependant, ces matériaux peuvent présenter des risques pour la sécurité et sont difficiles à cibler, dit Daniel Anderson, professeur agrégé de sciences et technologies de la santé et de génie chimique, et membre de l'Institut David H. Koch pour la recherche intégrative sur le cancer au MIT.

Les nouvelles particules, développé par des chercheurs du MIT, Alnylam Pharmaceuticals et Harvard Medical School, semblent surmonter ces défis, dit Anderson. Parce que les particules sont faites d'ADN et d'ARN, ils sont biodégradables et ne présentent aucune menace pour l'organisme. Ils peuvent également être étiquetés avec des molécules de folate (vitamine B9) pour cibler l'abondance des récepteurs de folate présents sur certaines tumeurs, y compris ceux associés au cancer de l'ovaire - l'un des plus mortels, cancers les plus difficiles à traiter.

Anderson est l'auteur principal d'un article sur les particules paru dans le numéro du 3 juin de Nature Nanotechnologie . L'auteur principal de l'article est l'ancien postdoctorant du MIT Hyukjin Lee, maintenant professeur assistant à l'Université Ewha Womans à Séoul, Corée du Sud.

Perturbation génétique

ARN interférence (ARNi), un phénomène naturel que les cellules utilisent pour contrôler l'expression de leurs gènes, a intrigué les chercheurs depuis sa découverte en 1998. L'information génétique est normalement transportée de l'ADN dans le noyau aux ribosomes, structures cellulaires où sont fabriquées les protéines. L'ARN interférent court (ARNsi) perturbe ce processus en se liant aux molécules d'ARN messager qui portent les instructions de l'ADN, les détruire avant qu'ils n'atteignent le ribosome.

nanoparticules délivrant des siRNA constituées de lipides, que le laboratoire d'Anderson et Alnylam développent également, ont montré un certain succès dans la désactivation des gènes du cancer dans les études animales, et des essais cliniques sont actuellement en cours chez des patients atteints d'un cancer du foie. Les nanoparticules ont tendance à s'accumuler dans le foie, rate et poumons, le cancer du foie est donc une cible naturelle, mais il a été difficile de cibler ces particules sur des tumeurs dans d'autres organes.

« Quand vous pensez au cancer métastatique, vous ne voulez pas juste vous arrêter dans le foie, ", dit Anderson. « Vous voulez également accéder à des sites plus diversifiés. »

Un autre obstacle à la réalisation de la promesse de l'ARNi a été de trouver des moyens de délivrer les brins courts d'ARN sans endommager les tissus sains du corps. Pour éviter ces effets secondaires possibles, Anderson et ses collègues ont décidé d'essayer de délivrer de l'ARN dans un simple emballage fait d'ADN. En utilisant l'origami d'acide nucléique - qui permet aux chercheurs de construire des formes 3-D à partir de courts segments d'ADN - ils ont fusionné six brins d'ADN pour créer un tétraèdre (un pyramide à quatre faces). Un seul brin d'ARN a ensuite été apposé sur chaque bord du tétraèdre.

"Ce qui est particulièrement excitant avec l'origami d'acide nucléique, c'est le fait que vous pouvez créer des particules moléculairement identiques et définir l'emplacement de chaque atome, ", dit Anderson.

Pour cibler les particules sur les cellules tumorales, les chercheurs ont attaché trois molécules de folate à chaque tétraèdre. De courts fragments de protéines pourraient également être utilisés pour cibler les particules sur une variété de tumeurs.

En utilisant l'origami d'acide nucléique, les chercheurs ont beaucoup plus de contrôle sur la composition des particules, ce qui facilite la création de particules identiques qui cherchent toutes la bonne cible. Ce n'est généralement pas le cas des nanoparticules lipidiques, dit Vinod Labhasetwar, professeur de génie biomédical au Lerner Research Institute de la Cleveland Clinic. « Avec des particules lipidiques, vous n'êtes pas sûr de la fraction des particules qui atteint réellement le tissu cible, " dit Labhasetwar, qui n'a pas participé à cette étude.

Circuler et accumuler

Dans des études sur des souris implantées avec des tumeurs humaines, les chercheurs ont découvert qu'une fois injecté, les nanoparticules d'acide nucléique ont circulé dans la circulation sanguine avec une demi-vie de 24 minutes, suffisamment longue pour atteindre leurs cibles. Le tétraèdre d'ADN semble protéger l'ARN d'une absorption rapide par les reins et de l'excrétion, ce qui se produit généralement avec l'ARN administré seul, dit Anderson.

« Si vous prenez un court ARN interférent et l'injectez dans la circulation sanguine, il est généralement parti en six minutes. Si vous fabriquez une plus grosse nanoparticule en utilisant des méthodes d'origami, il augmente sa capacité à éviter l'excrétion par les reins, augmentant ainsi son temps de circulation dans le sang », dit-il.

Les chercheurs ont également montré que les nanoparticules d'acide nucléique s'accumulaient au niveau des sites tumoraux. L'ARN délivré par les particules a été conçu pour cibler un gène de la luciférase, qui avait été ajouté aux cellules tumorales pour les faire briller. Ils ont découvert que chez les souris traitées, l'activité de la luciférase a chuté de plus de la moitié.

L'équipe conçoit maintenant des nanoparticules pour cibler des gènes qui favorisent la croissance tumorale, et travaille également sur la fermeture des gènes impliqués dans d'autres maladies génétiques.

La recherche a été financée par les National Institutes of Health, le Centre d'excellence en nanotechnologie contre le cancer, Alnylam Pharmaceuticals et la Fondation nationale pour la recherche de Corée.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.