Une nouvelle stratégie pour traiter une variété de maladies connues sous le nom de troubles de l'expansion de la répétition d'ARN, qui touchent des millions de personnes, s'est révélé prometteur dans les tests de preuve de principe menés par des scientifiques de Scripps Research.

Les résultats suggèrent qu'un jour, une poignée de médicaments bien ciblés pourraient être en mesure de traiter plus de 40 troubles humains, y compris la maladie de Huntington et les variantes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), qui découlent des expansions répétées de l'ARN.

"Cette étude jette les bases du développement de médicaments capables de traiter plusieurs maladies à expansion répétée en ciblant des structures anormales partagées sur leurs ARN, " dit le chercheur principal de l'étude Matthew Disney, Doctorat., professeur de chimie à Scripps Research.

Dans les maladies à expansion répétée de l'ARN, les gènes mutants contiennent un excès d'ADN sous la forme de dizaines, voire de centaines de courtes chaînes répétitives de « lettres » d'ADN. Dans les cellules où ces gènes mutants sont actifs, que l'ADN est copié en molécules d'ARN avant d'être traduit en protéines. Les ARN anormaux qui en résultent peuvent causer des problèmes de diverses manières, comme en se repliant dans des structures toxiques pour les cellules.

Dans l'étude, Publié dans Biologie Chimique Cellulaire , les scientifiques ont montré qu'une molécule médicamenteuse potentielle qu'ils ont développée peut neutraliser l'ARN toxique qui provoque deux troubles distincts de l'expansion répétée, la dystrophie myotonique 1 (DM1) et la dystrophie cornéenne endothéliale de Fuchs (FECD). Dans le dernier cas, il peut le faire par un mécanisme inattendu mais puissant.

Les maladies génétiques ont un besoin urgent d'un traitement

On estime que DM1 affecte environ 140, 000 personnes aux États-Unis. Elle peut se manifester de la petite enfance à l'âge adulte. Et même si cela ne raccourcit pas toujours la durée de vie, il apporte souvent un ensemble de symptômes débilitants, notamment une faiblesse musculaire et des douleurs, cataracte, et les problèmes respiratoires et gastro-intestinaux. Le trouble est causé par une copie mutante d'un gène appelé DMPK, dont les ARN contiennent des dizaines à des centaines de répétitions des lettres d'ARN « CUG ».

FECD, qui provoque des lésions progressives de la cornée de l'œil qui nécessitent souvent une greffe de cornée, a une prévalence relativement élevée; des études suggèrent qu'il se manifeste chez au moins plusieurs pour cent des personnes de race blanche de plus de 50 ans. Le trouble est causé par une version mutante d'un gène appelé TCF4, dont les ARN contiennent également des répétitions CUG anormalement longues.

Ces troubles proviennent de différents gènes mutants, et apparaissent par conséquent dans différents types cellulaires, mais impliquent pratiquement le même mécanisme toxique :dans chaque cas, l'inclusion d'une séquence anormalement longue de répétitions CUG amène l'ARN copié à partir du gène à former des structures qui sont « collantes » à certaines autres protéines de la cellule, et les capturer efficacement, les empêchant de faire leur travail dans la cellule. L'épuisement d'une de ces protéines capturées, MBNL1, est une cause particulièrement importante de dommages cellulaires et de symptômes dans la DM1 et la FECD.

Des résultats encourageants dans les tests précliniques

Pour la nouvelle étude, Disney et son équipe ont utilisé des méthodes informatiques avancées pour concevoir une petite molécule organique qui se lie sélectivement aux ARN anormaux d'expansion de CUG trouvés dans les cellules affectées par MD1 et FECD, empêchant ces ARN de capturer MBNL1.

Pour évaluer et améliorer la molécule, l'équipe a utilisé un outil unique qu'elle avait développé auparavant, Chem-CLIP compétitif, ce qui leur a permis de tester la capacité de leur molécule à reconnaître sélectivement les structures d'expansion de CUG toxiques.

L'équipe a montré que dans les cellules cultivées dérivées de patients atteints de DM1, ainsi que dans un modèle animal de la maladie, leur molécule de conception améliorée a réussi à réduire l'épuisement de MBNL1 et la perte de sa fonction.

Dans les cellules FECD, la molécule médicamenteuse a également fonctionné pour prévenir les signes de maladie, mais cette fois par un mécanisme différent et potentiellement plus puissant. Dans les cellules FECD, la mutation du gène responsable de la maladie se produit dans une partie non codante du gène appelée intron. Normalement, les introns lorsqu'ils sont copiés dans l'ARN sont coupés de l'ARN presque immédiatement et dégradés par les systèmes d'élimination dans la cellule. Au FECD, la présence de l'expansion de répétition CUG empêche l'intron affecté d'être excisé. Cependant, Disney et son équipe ont découvert que leur molécule permet cette excision, de sorte que l'élément ARN anormal n'est pas seulement bloqué mais détruit.

Cibler les ARN toxiques avec de petites molécules organiques pouvant être mises sous forme de pilule a généralement été très difficile, jusque là, Remarques de Disney, mais la découverte de cette étude indique la possibilité prometteuse d'utiliser de telles molécules non seulement pour bloquer les mauvais ARN, mais pour déclencher leur destruction.

"Si un médicament provoque la destruction d'un ARN toxique au lieu de simplement le bloquer, alors l'effet devrait être plus durable, " il dit.

Après avoir effectué leur démonstration de principe, lui et son équipe, qui comprend une start-up de biotechnologie, Thérapeutique d'expansion, poursuivent le développement de la molécule testée dans l'étude en tant que traitement médicamenteux potentiel pour le DM1 et le FECD.

Les chercheurs adoptent également une approche similaire dans le développement de traitements médicamenteux potentiels pour les maladies à expansion répétée de l'ARN impliquant des répétitions CAG, qui comprennent le trouble neurologique progressif et fatal connu sous le nom de maladie de Huntington.

Disney note que l'approche informatique de son groupe pour la découverte de médicaments, versus les méthodes traditionnelles impliquant le criblage de grands ensembles, ou des bibliothèques, de molécules, leur donne un gros avantage :« Notre capacité à faire de la conception assistée par ordinateur nous permet d'obtenir des composés initiaux rapidement, et testez-les rapidement, ", dit Disney.