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  • Les nanoparticules avec des passeports protéiques échappent au système immunitaire, délivrer plus de médicaments aux tumeurs

    Un « passeport » peptidique minimal (jaune) peut être attaché aux nanoparticules thérapeutiques afin qu'il se lie à un récepteur des cellules immunitaires (gris) et empêche l'engloutissement. Crédit :Diego Pantano

    Les scientifiques ont trouvé un moyen de faire passer des nanoparticules transportant des médicaments anti-tumorales au-delà des cellules du système immunitaire, qui engloutiraient normalement les particules, les empêchant d'atteindre leur objectif. La technique tire parti du fait que toutes les cellules du corps humain affichent une protéine sur leurs membranes qui fonctionne comme un « passeport » spécifique en ordonnant aux cellules immunitaires de ne pas les attaquer. En attachant un petit morceau de cette protéine à des nanoparticules, les scientifiques ont réussi à tromper les cellules immunitaires des souris en leur faisant reconnaître les particules comme « soi » plutôt que comme étrangères, augmentant ainsi la quantité de médicament délivrée aux tumeurs.

    Cancer Nanotechnologie

    Les approches actuelles de la chimiothérapie laissent les patients avec des effets secondaires graves, car les médicaments anticancéreux destinés à détruire les tumeurs tuent par inadvertance les cellules saines du corps. Mais les scientifiques ont récemment développé des nanoparticules qui peuvent transporter des médicaments toxiques directement vers les tumeurs tout en épargnant les tissus sains. En raison de leur petite taille, les nanoparticules s'échappent des vaisseaux sanguins perméables qui sont caractéristiques des tumeurs et s'accumulent dans le tissu cancéreux. Les cellules tumorales absorbent les particules qui libèrent leur contenu toxique une fois à l'intérieur. Ce système d'administration localisée permet aux médecins de donner aux patients des doses de médicaments plus élevées que celles qui seraient normalement tolérées.

    Des tentatives antérieures ont été faites pour repousser les attaques du système immunitaire en enduisant densément les nanoparticules de « brosses » de polyéthylène glycol (PEG) qui bloquent physiquement l'adhésion des protéines qui se déposent normalement sur les corps étrangers pour attirer les macrophages. Bien que ces brosses retardent le début de la réponse immunitaire, ils ne l'empêchent pas.

    L'inspiration pour le travail révolutionnaire de Discher remonte à treize ans lorsqu'un groupe de chercheurs a montré avec des souris génétiquement modifiées qu'une protéine appelée CD47 - qui se trouve dans les membranes cellulaires de presque tous les mammifères - interagit avec un récepteur sur les macrophages appelé SIRPa, et, ce faisant, signale que la cellule est native et ne doit pas être détruite. Les résultats reposaient sur la suppression du CD47 de souris et ont soulevé de nombreuses questions, y compris comment ces souris survivent et si elles étaient pertinentes pour les humains.

    Discher, qui fabriquait des nanoparticules qui s'auto-assemblent sous diverses formes au moment de la découverte, réalisé que le mécanisme d'auto-reconnaissance CD47-SIRPa pouvait, en principe, être exploitées pour aider les nanoparticules à se faufiler à travers le système immunitaire. Mais il était également clair que les versions humaines des protéines purifiées devaient être étudiées pour toute traduction aux humains.

    En 2008, Le laboratoire de Discher a démontré que le CD47 humain agit de la même manière que le CD47 de souris en tant que « marqueur de soi » via la signalisation via le récepteur SIRPa. Peu de temps après, un groupe de chercheurs a élucidé la structure combinée du CD47 humain et du SIRPa en détail atomique. Le laboratoire de Discher a utilisé ces informations pour effectuer des simulations informatiques et identifier la plus petite portion de CD47 qui pourrait encore se lier à SIRPa. Le résultat était un peptide court que le laboratoire de Discher a synthétisé chimiquement et attaché à des nanoparticules standard.

    "La réduction du CD47 en un peptide essentiel était une étape clé, " a déclaré Discher. " Le séquençage de milliers de génomes humains dans le monde a récemment révélé de nombreuses variations dans les séquences de CD47 et de SIRPa. Nous avions besoin de concevoir un peptide « universel » qui pourrait se lier à SIRPa et fonctionner chez tous les humains malgré ces différences. »

    Les nanoparticules furtives évitent la réponse immunitaire

    Pour tester si leur peptide pourrait aider les nanoparticules à échapper au système immunitaire, L'équipe de Discher a injecté à la fois des nanoparticules liées aux peptides et des nanoparticules dépourvues de CD47 à des souris. Les deux types de nanoparticules contenaient un colorant fluorescent qui a permis aux scientifiques de suivre les particules. Dans un article publié le 22 février, 2013 en Science , les chercheurs ont rapporté qu'en seulement trente minutes après l'injection des particules, le sang des souris contenait quatre fois plus de nanoparticules contenant le peptide CD47 que de particules sans le peptide, suggérant que les particules liées à CD47 étaient considérées par les macrophages comme étant similaires aux cellules qui appartenaient au corps.

    Fort de ces premiers résultats, l'équipe a ensuite rempli ses nanoparticules liées au CD47, ainsi que des nanoparticules enrobées de PEG sans CD47, avec le médicament anticancéreux paclitaxel plus un anticorps ciblant la tumeur. L'équipe a injecté séparément les deux types de nanoparticules ainsi que le crémophore, le support standard du paclitaxel, à des souris atteintes de tumeurs de type humain. Après seulement une journée, les tumeurs chez les souris injectées avec des nanoparticules liées à CD47 étaient 70 % de la taille de celles injectées avec les nanoparticules recouvertes de PEG. En outre, Les nanoparticules liées à CD47 étaient tout aussi efficaces ou meilleures pour réduire les tumeurs que Cremophore sans provoquer d'effets secondaires. L'équipe a ensuite documenté les changements moléculaires qui se produisent à l'intérieur des macrophages lorsque CD47 inhibe l'engloutissement, suggérant que des médicaments supplémentaires pourraient être utilisés pour inhiber la clairance.

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