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    Les mimétiques de protéines bicycliques inhibent l'oncogène β-caténine

    Crédit :Wiley

    L'inhibition des interactions protéine-protéine pathologiques est une approche prometteuse pour traiter un grand nombre de maladies, y compris de nombreuses formes de cancer. Une équipe de chercheurs a maintenant développé un peptide bicyclique qui se lie à la -caténine, une protéine associée à certains types de tumeurs. Le secret de leur succès est la nature cyclique et la forme en épingle à cheveux du peptide, qui imite une structure protéique naturelle, ils rapportent dans le journal Angewandte Chemie .

    En raison des vastes régions protéiques impliquées dans les interactions protéine-protéine, les approches thérapeutiques impliquant de petites molécules sont souvent infructueuses. Les mimétiques de protéines sont des alternatives qui imitent la structure spatiale des segments de liaison des partenaires naturels de liaison aux protéines. Bien que les feuillets - des structures protéiques constituées de plusieurs chaînes peptidiques étirées disposées côte à côte, ressemblant à une feuille de papier pliée en accordéon - jouent souvent un rôle dans l'interaction des protéines, ils ont rarement servi de base à des mimétiques. C'est en partie parce qu'ils ont des problèmes pour entrer dans la cellule cible, Et ainsi, ne peut pas atteindre la protéine pathogène.

    Dirigé par Tom N. Grossmann, une équipe internationale de la Vrije Universiteit Amsterdam (Pays-Bas), Università degli Studi di Napoli "Federico II" (Italie), ainsi qu'AstraZeneca (Cambridge, ROYAUME-UNI), a maintenant rapporté la conception de mimétiques à feuillets qui inhibent la protéine oncogène intracellulaire β-caténine. La β-caténine est un composant de la voie de signalisation Wnt et active les facteurs des cellules T (TCF), qui stimulent finalement la croissance et la prolifération cellulaires. L'hyperactivation de la voie Wnt est associée à diverses formes de cancer. L'inhibition de l'interaction entre la -caténine et le TCF est donc une approche thérapeutique intéressante.

    Basé sur la structure connue de la -caténine lorsqu'elle est dans un complexe avec une protéine, l'équipe a d'abord produit un partenaire de liaison pour la -caténine. Ce partenaire est un peptide en forme d'anneau qui forme un court, feuille β antiparallèle - connue sous le nom de structure en épingle à cheveux - lorsqu'elle est liée à la -caténine, comme le démontre une analyse de sa structure cristalline. L'idée était de fixer ce peptide cyclique sous forme d'épingle à cheveux en introduisant un pont supplémentaire. Cela génère une structure bicyclique qui renforce la liaison à la -caténine. En utilisant une série de différentes variantes synthétisées, l'équipe a pu identifier plusieurs peptides bicycliques à forte affinité pour la β-caténine. Parmi ceux-ci, ils ont trouvé un composé qui (autre que le peptide cyclique d'origine) pénètre avec succès les cellules et inhibe de manière significative la cascade de signaux oncogènes Wnt.

    Ce mimétique de feuillet β bicyclique nouvellement développé représente donc un point de départ possible pour le développement de nouveaux médicaments antitumoraux qui inhibent la signalisation cellulaire Wnt. Cette stratégie pourrait également être utilisée pour la conception d'autres inhibiteurs d'autres interactions protéine-protéine médiées par les feuillets .


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