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    Des scientifiques recrutent de nouveaux poids lourds atomiques dans une lutte ciblée contre le cancer

    Katherine Shield (de gauche à droite), Dahlia An, Tyler Bailey au Lawrence Berkeley National Laboratory mardi, 17 novembre 2020, à Berkeley, Crédit de Californie :Marilyn Sargent/Berkeley Lab

    Une approche prometteuse du traitement du cancer, appelée thérapie ciblée par particules alpha ou TAT, pourrait mieux exploiter le pouvoir curatif des radiothérapies et réduire la gravité de leurs effets secondaires les plus débilitants.

    Le TAT recrute des médicaments contenant des matières radioactives appelées radio-isotopes émetteurs alpha ou radionucléides combinés à des molécules de ciblage cellulaire comme des anticorps. À mesure que les radio-isotopes émetteurs alpha se désintègrent, ils émettent un rayonnement sous forme de particules hautement énergétiques appelées particules alpha. Les anticorps ciblant les cellules guident ces radio-isotopes émetteurs alpha, comme des missiles guidés ultra-minuscules, vers leur destination finale :les cellules cancéreuses.

    Alors que l'intérêt pour TAT a fortement augmenté ces dernières années, les cliniciens ne disposent pas d'une bonne méthode pour contrôler si ces médicaments atteignent réellement leur cible une fois qu'ils sont entrés dans la circulation sanguine d'un patient. C'est parce que l'étalon-or pour l'imagerie en médecine nucléaire—tomographie par émission de positons, ou PET - ne détecte que les radio-isotopes émetteurs de positons, et ne peut donc pas détecter directement les radio-isotopes émetteurs alpha au cœur de la TAT.

    Maintenant, une solution est en vue. Une collaboration entre des chercheurs soutenus par le DOE Isotope Program du Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) du département américain de l'Énergie et du Los Alamos National Laboratory (LANL) a conduit au développement de nouvelles méthodes pour la production à grande échelle, purification, et l'utilisation du radio-isotope cérium-134, qui pourrait servir de substitut d'imagerie TEP accordable pour plusieurs isotopes thérapeutiques émetteurs alpha.

    Leurs découvertes, rapporté dans le journal 9 Chimie de la nature , ont également des implications pour l'utilisation d'un système moléculaire unique pour le diagnostic et le traitement ciblé du cancer en temps réel.

    "Notre étude démontre la puissance de la conception de petites molécules qui contrôleront la chimie des éléments métalliques pour différentes applications en médecine nucléaire, " a déclaré l'auteur principal Rebecca Abergel, un chercheur universitaire qui dirige les groupes de chimie des bioactinides et de chimie des éléments lourds de la division des sciences chimiques du laboratoire de Berkeley, et professeur adjoint en génie nucléaire à l'UC Berkeley. « Mais ce qui est encore plus excitant, c'est que la production à grande échelle récemment démontrée de nouveaux isotopes d'imagerie TEP compatibles alpha par le biais du programme d'isotopes du DOE peut également servir de feuille de route pour rendre les thérapies émettrices alpha ciblées plus largement disponibles, " elle a ajouté.

    Suppression des neutrons :Ringside avec du cérium-134

    Depuis que la TEP corps entier a été développée pour la première fois dans les années 1970, scientifiques du monde entier, y compris des chimistes et des physiciens nucléaires du Berkeley Lab, une force motrice dans l'émergence et la croissance de la médecine nucléaire depuis les années 1930 - ont travaillé sur des moyens de produire de nouveaux radio-isotopes pour l'imagerie TEP et d'autres applications médicales.

    Dans les années 1990, les chercheurs ont proposé que le cérium-134, un radio-isotope du cérium, une abondante, élément des terres rares - pourrait être utile pour le PET. Mais prouver que la théorie dans la pratique a été un défi, car très peu d'institutions de recherche ont facilement accès à des équipes pluridisciplinaires expertes en radiochimie, Physique nucléaire, données nucléaires, et la médecine, les caractéristiques de la médecine nucléaire.

    Laboratoire de Berkeley, d'autre part, avec son riche héritage en médecine nucléaire, Physique nucléaire, et physique des particules, a les ressources, capacités, et des infrastructures pour travailler avec les radio-isotopes et les produits chimiques dans les systèmes biologiques, et de collaborer avec de grandes équipes scientifiques et laboratoires, dit Abergel.

    "Et ce qui rend ce projet si beau, c'est qu'il s'agit vraiment d'une collaboration entre des personnes de domaines très différents. Il faut beaucoup de pièces mobiles, " elle a ajouté, citant l'inspiration initiale pour revisiter l'idée de fabriquer du cérium-134 à partir d'une séance de remue-méninges informelle avec le co-auteur Jonathan Engle, un physicien nucléaire en visite du LANL à l'époque (maintenant professeur assistant à l'Université du Wisconsin, Madison); et Jim O'Neil, une radiochimiste de la division de biophysique moléculaire et de bioimagerie intégrée du Berkeley Lab, décédée juste avant qu'Abergel et son équipe ne reçoivent un financement pour effectuer le travail. (En reconnaissance des contributions d'O'Neil à ces discussions formatives, Abergel et ses co-auteurs ont dédié l'article à O'Neil.)

    Pour produire du cérium-134, il faut induire des réactions nucléaires en irradiant un élément stable naturel, comme le lanthane, un voisin du cérium dans le tableau périodique. Abergel attribue une première étude réalisée au cyclotron de 88 pouces de Berkeley Lab et dirigée par Lee Bernstein, chef du groupe de données nucléaires de Berkeley Lab et professeur agrégé de génie nucléaire à l'UC Berkeley, pour un aperçu des meilleurs paramètres d'irradiation pour la plus grande production de cérium-134 possible. Cet effort a été mené parallèlement à une étude de données nucléaires à l'installation de production d'isotopes (IPF) du Los Alamos Neutron Science Center (LANSCE) afin d'élargir la gamme d'énergie disponible qui pourrait être étudiée et d'explorer les conditions de production pertinentes.

    A l'IPF, une équipe dirigée par le co-auteur Etienne Vermeulen, un scientifique du LANL, a commencé le processus ardu de fabrication de cérium-134 à partir de lanthane en irradiant un échantillon de lanthane naturel avec un faisceau de protons de 100 méga-électrons-volts (MeV). L'IPF est géré par le DOE Isotope Program qui produit des isotopes en pénurie pour une suite d'applications, y compris les applications médicales.

    Le bombardement du lanthane avec ce faisceau de protons a généré une réaction nucléaire qui n'en a pas seulement détruit un, mais "deux, Trois, quatre, cinq, six neutrons, " et généré du cérium-134 au sein de la cible de lanthane, dit Stosh Kozimor, le chercheur principal pour la partie LANL du projet.

    Les cibles de lanthane irradiées sont télémanipulées à l'intérieur de "cellules chaudes" protectrices, " derrière deux pieds de verre au plomb. Les radio-isotopes sont ensuite traités et purifiés à l'installation de radiochimie de Los Alamos.

    Manipulation des métaux avec des électrons

    Purifier et séparer le cérium-134 d'un échantillon de lanthane irradié est beaucoup plus facile à dire qu'à faire. Sur le tableau périodique, le cérium et le lanthane sont assis l'un à côté de l'autre dans le "bloc f" de métaux lourds, les lanthanides. Et parce que le cérium-134 a une demi-vie très courte - ou le temps qu'il faut pour que la moitié du radio-isotope se désintègre - de seulement 76 heures, une telle procédure devrait être effectuée rapidement, dit Abergel.

    Tous les lanthanides sont de gros atomes aimant l'oxygène et sont plus stables à un état d'oxydation de +3, ce qui signifie qu'il peut acquérir trois électrons pour former une liaison chimique.

    Et quand les lanthanides sont assis côte à côte dans un morceau de roche, par exemple, un atome amoureux de l'oxygène aime s'accrocher à la même poignée moléculaire que l'autre atome amoureux de l'oxygène. "La séparation des lanthanides adjacents les uns des autres est l'une des séparations les plus difficiles en chimie inorganique, " a déclaré Kozimor.

    Cependant, en supprimant l'un des électrons chargés négativement du cérium-134 et en faisant ainsi passer son état d'oxydation de +3 à +4, vous pouvez facilement séparer le cérium-134 du lanthane et d'autres impuretés, c'est ainsi que l'équipe a traité l'échantillon de lanthane irradié.

    Des expériences aux rayons X réalisées au Stanford Synchrotron Radiation Laboratory du SLAC National Accelerator Laboratory ont confirmé les états d'oxydation finaux du matériau après traitement.

    Les résultats de l'expérience de séparation et de purification - un rendement élevé de plus de 80% - sont étonnants, Kozimor a dit, ajoutant que le résultat impressionnant produit des quantités de cérium-134 de haute pureté qui pourraient fournir plusieurs scans PET.

    Démonstration des isotopes TEP pour les thérapies contre le cancer à émission alpha

    Deux thérapies ciblées prometteuses émettant des particules alpha pour le cancer de la prostate et la leucémie sont les isotopes des actinides actinium-225 et thorium-227. L'actinium-225 a un état d'oxydation de + 3, et le thorium-227 a un état d'oxydation de + 4 - ces différentes chimies les obligent à adopter différents comportements biochimiques et à suivre des chemins distincts dans tout le corps.

    Pour démontrer les isotopes TEP compagnons pour les thérapies émettrices d'alpha, les chercheurs ont réglé l'état d'oxydation du cérium-134 sur l'état favorisé +3 de l'actinium-225, ou à l'état +4 du thorium-227. Avoir le même état d'oxydation qu'une thérapie à émission alpha enverrait le cérium-134 à la voie +3 de l'actinium-225, ou à la voie +4 du thorium-227 vers les cellules malades avant de quitter le corps, raisonnaient les scientifiques.

    À cette fin, ils ont encapsulé le cérium-134 dans des molécules de liaison aux métaux appelées chélateurs. Cela visait à empêcher le métal radioactif de réagir à des endroits aléatoires du corps, le chélateur maintenant l'état d'oxydation du cérium-134 à +3 ou +4.

    Les analyses TEP de modèles de souris réalisées par Abergel et son équipe au Berkeley Lab ont montré que les chélateurs maintenaient efficacement l'état d'oxydation réglé du cérium-134. Par exemple, les radio-isotopes de cérium-134 réglés à un état d'oxydation stable de +3 lorsqu'ils sont liés au chélateur polyaminocarboxylate DTPA et éliminés par les reins et les voies urinaires - la même voie suivie par la thérapie par émission alpha, l'actinium-225.

    En revanche, radio-isotopes de cérium-134 accordés à un état d'oxydation stable de +4 lorsqu'ils sont liés à HOPO, un chélateur hydroxypyridinonate, et ont été éliminés du corps par le foie et l'excrétion fécale, les scientifiques ont rapporté.

    Encouragé par ces premiers résultats, les chercheurs prévoient ensuite d'étudier des méthodes pour attacher des anticorps ciblant les cellules au cérium-134 chélaté, et de démontrer le ciblage des cellules cancéreuses dans des modèles animaux pour des applications médicales diagnostiques et thérapeutiques.

    En cas de succès, leur technique pourrait radicalement transformer la façon dont nous traitons le cancer, dit Abergel. Les cliniciens pourraient surveiller en temps réel si un patient répond aux thérapies émettant des rayonnements alpha comme l'actinium-225 ou le thorium-227, elle a dit.

    Leur étude pourrait également aider les chercheurs en médecine à développer une médecine personnalisée, Kozimor ajouté. "Si vous développez un nouveau médicament et que vous avez un radionucléide qui fait de l'imagerie TEP, vous pouvez utiliser notre technique pour vérifier comment un patient réagit à un nouveau médicament. Regarder vos médicaments en temps réel, c'est la nouvelle frontière."


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