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    Comment les enchevêtrements de protéines deviennent-ils si longs dans la maladie d'Alzheimer?

    Les biophysiciens ont découvert un nouveau mécanisme par lequel les agrégats de protéine tau, appelés fibrilles, peut croître. Deux fibrilles peuvent s'attacher bout à bout. Cette figure montre une fibrille composée de plus petites fibrilles étiquetées en trois couleurs. Le chercheur a marqué les protéines tau avec trois colorants fluorescents différents et leur a permis de s'agréger dans des tubes à essai séparés. Puis elle a mélangé ces fibrilles de différentes couleurs dans un quatrième tube à essai. Les images prises avec un microscope à fluorescence à super résolution ont montré de longues fibrilles avec de courtes sections de chaque couleur, indiquant que les fibrilles des tubes à essai d'origine doivent avoir des extrémités jointes pour former des fibrilles plus longues. Crédit :Carol Huseby/Ohio State University

    Tôt au cours de la maladie d'Alzheimer, bien avant que les futurs patients ne commencent à remarquer les symptômes, des enchevêtrements neurofibrillaires composés d'agrégats de protéines tau commencent à se former dans leurs cellules cérébrales. La toxicité de ces agrégats et leur propagation dépendent de leur taille. Cependant, les scientifiques qui étudient la formation d'enchevêtrements n'ont pas été en mesure d'expliquer pourquoi différentes tailles d'agrégats de tau semblables à des câbles apparaissent dans la maladie.

    Mais maintenant, des chercheurs de l'Ohio State University ont découvert qu'au lieu d'ajouter une seule protéine à la fois, des fibrilles de différentes longueurs peuvent se joindre bout à bout pour créer un filament plus long. La découverte, qui apparaîtra dans le Journal de chimie biologique le lundi, aide à expliquer comment les fibrilles peuvent atteindre des centaines de nanomètres et pourrait également aider les chercheurs à comprendre les mécanismes d'un groupe émergent de médicaments candidats conçus pour inhiber l'agrégation de tau.

    Les scientifiques peuvent utiliser des modèles mathématiques pour décrire des processus biologiques tels que la formation de fibrilles. Un modèle simple commun d'agrégation tau comprend deux étapes. Dans la première étape, deux protéines tau se lient lentement, et, dans la deuxième étape, des molécules de tau supplémentaires s'accrochent rapidement.

    Premier auteur Carol Huseby, un étudiant diplômé dans le laboratoire de Jeff Kuret, en collaboration avec Ralf Bundschuh, a entrepris d'étendre ce modèle mathématique pour inclure d'autres manières connues de comportement des fibrilles tau. Les scientifiques ont observé, par exemple, que parfois une fibrille se fragmente en deux. D'autres fois, une nouvelle fibrille peut nucléer au milieu d'une fibrille existante.

    Le modèle simple en deux étapes a prédit qu'un tube à essai rempli de protéine tau purifiée entraînerait un grand nombre de fibrilles courtes. Mais Huseby savait que lorsque les chercheurs examinent la protéine tau agrégée au microscope, ils voient un plus petit nombre de longues fibrilles. Cet écart suggérait que quelque chose se passait dans le monde réel qui n'avait pas été pris en compte dans le modèle. Ils ont émis l'hypothèse que des fibrilles courtes pourraient peut-être s'attacher de bout en bout pour s'allonger.

    Huseby a mené une série d'expériences pour tester l'hypothèse. Dans une, elle a d'abord marqué les protéines tau avec trois couleurs fluorescentes différentes et leur a permis de s'agréger dans des tubes à essai séparés. Puis elle a mélangé ces fibrilles de différentes couleurs dans un quatrième tube à essai.

    Les images prises avec un microscope à fluorescence à super résolution ont montré de longues fibrilles avec de courtes sections de chaque couleur, indiquant que les fibrilles des tubes à essai d'origine doivent avoir des extrémités jointes pour former des fibrilles plus longues. Des expériences de contrôle ont établi que cela ne peut pas être expliqué par la préférence des molécules marquées pour des étiquettes similaires.

    Après que Huseby ait intégré ce nouveau mécanisme dans le modèle, il a produit une bien meilleure description de ce que faisaient réellement les protéines tau purifiées lorsqu'elles formaient des agrégats. Cette étude est la première à montrer que les fibrilles peuvent s'allonger de plus d'une protéine tau à la fois.

    Les chercheurs d'Alzheimer tentent toujours de discerner si les fibrilles tau sont une cause ou simplement un effet de la maladie. Une possibilité est que la transmission de fibrilles d'une cellule à une autre peut contribuer à la propagation de la maladie dans le cerveau. Une très longue fibrille, selon Kuret, est peu susceptible de se propager de cette façon. "Mais une fois qu'il est brisé en petits morceaux, ceux-ci peuvent diffuser, facilitant leur mouvement de cellule en cellule.

    Cette étude n'a utilisé qu'un seul type de tau. Six isoformes de longueurs différentes sont connues, et la phosphorylation et d'autres changements augmentent la complexité de la protéine. Les chercheurs prévoient d'intégrer ces variables dans des travaux futurs, et commencer à utiliser le modèle pour comprendre comment les inhibiteurs de tau modifient le comportement des agrégats de protéines.


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